Нанороботы в медицине

От Человека-муравья до невероятной сжимающейся машины - общество давно предвидело разработку устройств, достаточно крошечных, чтобы проникать в человеческие клетки. Такие нанотехнологии могут произвести революцию в диагностике таких заболеваний, как рак и нейродегенерация, охватить новые методы точной доставки лекарств и даже напрямую восстановить поврежденные органы.

Наноматериалы уже используются во множестве продуктов, таких как солнцезащитные кремы, продукты питания и косметика, но оснащение этих крошечных частиц более активными функциями - мечта наномедицины. Хотя исследователи в академических кругах и в промышленности в равной степени занимаются разработкой наноробототехники в медицине, уменьшение размеров любого оборудования приводит к изрядной доле проблем.

Размер молекулы ДНК в наномасштабе А составляет 2,5 нм; белки 10 нМ; вирус 100 нм; бактерия 1000 нм; клетки человека 10 000 нм.

В нормальном масштабе главная задача кажется простой: движение. Но в наномасштабе никакая батарея не является достаточно маленькой, чтобы питать наноробота. Команды по всему миру изучают различные варианты контроля нанороботов в организме, начиная с использования электромагнитных и химических методов и заканчивая воздействием на природу.

Вторая проблема - это само тело. Чтобы эффективно выполнять свою функцию, нанороботы должны уклоняться от множества средств защиты, которые организм использует от крошечных злоумышленников, преодолевая или уклоняясь от естественных барьеров (например, гематоэнцефалический барьер), а также выдерживая иногда суровые условия, такие как кислый желудок человека или заполненный Т-клетками кровотоке. Более того, любые наноматериалы, используемые в организме, необходимо будет оценить на токсичность и предотвратить нежелательный иммунный ответ.

Более того, сама наука все еще понимается. Один нанометр в 100000 раз меньше диаметра волоса, и когда вы сжимаете вещи до этого размера, свойства материалов коренным образом меняются. Силы, которые обычно не нужно учитывать, такие как влияние близлежащих молекул, теперь учитываются. Несмотря на эти проблемы, эта область, хотя и все еще находится на начальной стадии, в этих областях добивается прогресса, и исследователи с оптимизмом смотрят на потенциал нанороботов, которые революционизируют целевую медицину, особенно рак.

Природа как вдохновение

Большинство нанотехнологий в медицине предполагает использование мелких частиц для переноса материалов и их доставки в клетки или внутри них. Часто такая доставка случается случайно; Однако усилия по контролируемой доставке направлены на разработку очень простых роботизированных систем, состоящих из полезной нагрузки и оболочки, которые могут быть направлены на конкретный объект. Эти устройства управляются внешними силами, такими как электромагнитные поля, или производственными технологиями, использующими химические или биологические реакции.

«Тема наномедицины как контейнеров, которые могут доставлять фармацевтически активные соединения целевым образом, существует уже давно», - говорит Пер Фишер, профессор физической химии в Штутгартском университете, возглавляющий независимую лабораторию микронано- и молекулярных систем в Институт интеллектуальных систем Макса Планка в Штутгарте). «Что сложно сделать и на чем сосредоточены многие группы, так это сделать этих носителей активными. Например, вместо того, чтобы полагаться на процесс пассивной диффузии для распределения лекарства в крови, контролируемый рой наночастиц может быть отправлен в труднодоступные области, такие как опухоль ».

Когда дело доходит до создания движения, механика грубой силы не является хорошим подходом на наноуровне, потому что сложно создать эту силу локально. Более того, нанороботы, нацеленные на проникновение в такие органы, как легкие, кишечник, желудок или глаза, например, должны иметь дело с одной из основных защит организма от микровзломщиков: сложными биологическими жидкостями, такими как слизь.

Пытаясь решить проблему передвижения и проникновения через слизь, группа Фишера обратилась к вызывающим язву Helicobacter pylori бактериям в поисках вдохновения, как из-за их штопорообразной формы, так и из-за их способности выделять ферменты и разрушать слизь. Небольшой размер и форма бактерий позволяют им перемещаться через мягкие ткани и жидкости, такие как слизь, где для продвижения необходимы движения, такие как сверление (а не плавание). Это связано с тем, что по мере уменьшения размера то, что раньше представлялось однородной жидкостью, превращается в более «спагетти-подобную» молекулярную сетку макромолекул, объясняет Фишер. Если диаметр пропеллера достаточно мал, он может просверлить пробелы в этой сети.

«Вот как очень маленькие системы могут активно преодолевать эти барьеры проникновения с очень небольшой силой», - говорит Фишер. «Бактерия - это буквально сверло».

Группа Фишера имитирует форму штопора патогена, используя индивидуальный производственный процесс в 3D для создания небольших пропеллеров длиной примерно 400 нм (примерно в 20 раз меньше, чем клетка крови человека), сделанных из диоксида кремния и других материалов. Эти пропеллеры совершают аналогичное движение штопора через жидкость, и ими можно управлять с помощью магнитов (Рисунок 2). Совместная группа под руководством Института интеллектуальных систем Макса Планка сообщила об использовании этого метода для создания скользких нанопролетов, которые успешно просверливали рассеченный глаз свиньи без повреждения тканей, что показало возможность использования устройств для точной хирургии глаза.

Помимо пропеллеров, методы литографии и изготовления позволяют им создавать миллиарды нанороботов за несколько часов из разных материалов, чтобы выполнять различные функции.

Вот где возникает следующая идея, вдохновленная бактериями: задействовать микрочастицы, давая им химический источник энергии, а не механический или магнитный. Этот химический двигатель будет состоять из половины наночастиц, содержащих химические вещества, которые при высвобождении создают дисбаланс градиентов концентрации, заставляя потоки перемещать частицу в нужном направлении. По словам Фишера, это было бы лучше, чем магнитная система управления, потому что это позволило бы работать автономно.

«Мы хотим адаптировать эти химические реакции таким образом, чтобы частица не только двигалась, но и реагировала на внешние сигналы и градиенты», - говорит Фишер. «В принципе, это был бы очень элегантный способ создания наносистем, которые могли бы перемещаться и перемещаться без внешнего управления.

Исследовательская группа в Канаде также вдохновляется бактериями: Сильвен Мартель, директор Политехнической лаборатории наноробототехники Монреаля, десятилетиями работал над соединением живых, плавающих бактерий с микроскопическими магнитными шариками, чтобы создать гибридные устройства, которыми можно управлять, например, с помощью МРТ. Бактерии передвигаются самостоятельно благодаря своим хвостам (жгутикам), а магниты направляют их туда, куда им нужно.

Эти самоходные и управляемые гибридные «наноботы» потенциально могут быть использованы как средство для нацеливания на труднодоступные опухоли. Как подробно описано в, Мартель и его сотрудники показали, как рой этих устройств - состоящий из миллионов бактерий в сочетании с датчиками и магнитными шариками - может достигать опухолей на моделях мышей. Мартель с оптимизмом смотрит на такой подход к лечению опухолей, которые часто недоступны при традиционной химиотерапии.

«В настоящее время терапевтические препаратыработают системно, что вызывает серьезную токсичность для пациента, ограничивая при этом количество терапевтических веществ, достигающих опухолей», - говорит Мартель. «Роботизированный подход может помочь в достижении такой цели, и для этого более широкий междисциплинарный подход с участием биомедицинских инженеров, которые до сих пор почти отсутствовали в этой конкретной области, может помочь противодействовать многим из основных препятствий, с которыми сталкивается доставка лекарств в терапии рака и где нанотехнологии играют важную роль.».

Самый маленький в мире медицинский робот

На данный момент устройство, созданное профессорами Техасского университета в Сан-Антонио Руяном Гуо и Амаром Бхаллой вместе со своим докторантом Соутиком Беталом, занесено в Книгу рекордов Гиннеса как самый маленький медицинский робот в 2018 году. Их 120-нм робот может толкать мизерные полезные нагрузки и проникают в мембраны клеток, и они надеются, что эти способности сделают его полезным для медицинских приложений.

«Одна особенность, которую мы задокументировали, - это способность переводить клетки из одного положения в другое. Вторая особенность - это способность проникать через клеточную мембрану, что затруднительно для большинства наночастиц », - говорит Бхалла.

«Нормальные нанокомпозиты больше, чем канал клеточной мембраны, поэтому не могут легко попасть в клетку», - добавляет Гуо. «Но из-за размера наших частиц и функции вращения и вращающегося элемента, управляемых полем, мы можем направлять наших нанороботов так, чтобы они проникали через клеточную мембрану, что позволило бы вам напрямую выпускать полезную нагрузку, например, для уничтожения раковых клеток».

Команда, которая развивает партнерские отношения и имеет заявленный патент на технологию, планирует продолжить понимание принципов проектирования, чтобы усовершенствовать управляющие взаимодействия с клеточными мембранами. В конечном итоге они нацелены не только на рак, но и на тромбы, и, возможно, когда-нибудь восстановят клетки мозга, пораженные болезнью Альцгеймера. Помимо медицинского применения, они также изучают возможность использования своих наночастиц в области связи.

Соединение биологии и инженерии

Помимо электромагнитных исследований, другие используют саму биологию для разработки и контроля наночастиц.

Ян (Клэр) Цзэн, доктор наук и научный сотрудник лаборатории Ши при отделении биологии рака онкологического института Даны Фарбер / Гарвардской медицинской школы, сочетает исследования наноразмерных материалов с иммунотерапией рака, уделяя особое внимание наноустройствам, состоящим из складок ДНК для хранения полезной нагрузки - по сути, органических нанороботов (рис. 3, справа).

Техника оригами, впервые примененная Полом Ротемундом из Калифорнийского технологического института, обычно включает в себя складывание длинных нитей каркаса ДНК меньшими нитями, которые действуют как скобы, образуя двумерные или трехмерные формы. С тех пор Shih Lab построила этот подход и сделала заголовки об использовании метода ДНК-оригами для разработки различных форм трехмерных наночастиц ДНК, которые могут удерживать полезные нагрузки - по сути, нанороботов ДНК, предназначенных для медицинских приложений, таких как рак и ВИЧ. Устройства состоят из сотен коротких однонитевых последовательностей ДНК из 40–50 пар оснований, размещенных на каркасе, с «шарниром» на конце двойных спиралей для удержания полезной нагрузки, как лекарство от рака. По словам Цзэна, они могут удерживать несколько полезных нагрузок одновременно и в желаемых позициях на структуре оригами.

Одним из факторов, влияющих на клиническое применение, является возможность нежелательных токсических побочных эффектов. По словам Цзэна, преимущество органического подхода в том, что токсичность этого материала очень мала. «Как только вы доставите органический наноробот в организм, после того, как он выполнит свою функцию, он может быть переварен вашими клетками, как любой другой клеточный мусор», - говорит она.

Другие также ускоряют исследования нанороботов в медицине и завершают клинические испытания. Дебабрата (разработчик) Мукхопадхай, доктор философии, директор лаборатории нанотехнологий Mayo Clinic во Флориде, близок к завершению фазы 1 клинических испытаний системы доставки лекарств на основе нанотехнологий, нацеленной на агрессивные опухоли.

«В дополнение к доставке лекарств мы стремимся использовать наночастицы для мониторинга терапевтического результата опухоли в режиме реального времени», - говорит Мухопадхай, который указывает, что часто, когда людям назначают химиотерапию, проходят месяцы, прежде чем становится ясно, оказывает ли терапевтическое лекарство эффект. ,

Лаборатория также занимается разработкой, тестированием и применением нанороботов в других областях медицины, особенно при сердечно-сосудистых заболеваниях (доставка наногеля для восстановления артерий) и деменции на ранних стадиях (например, система наноизображения биомаркеров), а также при других иммунных расстройствах.

Исследования использования нанороботов и материалов для лечения рака набирают обороты в последние несколько лет, и работа, проводимая также в клинике Мэйо, позволила добиться прогресса в борьбе с конкретным раком. Исследования, проведенные профессором Бетти Ким, продемонстрировали доказательство концепции, согласно которой наноматериалы, покрытые антителами, нацелены на рецептор рака молочной железы в сочетании с молекулами, которые активируют иммунную систему, действуют как флаги на раке, помогая иммунным клеткам определять опухолевые клетки атаковать. И, продвигаясь к раннему выявлению рака, профессор Шан Ван из Стэнфордского центра онкологических нанотехнологий подробно описал подход к использованию сенсорной технологии и кластеров магнитных наночастиц для прикрепления к ДНК и обозначения раковых клеток.

Несмотря на эти успехи, пройдет время, прежде чем мы увидим полностью реализованные нанороботы в использовани.